Mathias Weis wurde in Lohr am Main geboren. Mit acht Jahren erhielt er ersten Klavierunterricht. Durch die Begegnung mit Blues, Jazz und Rock wurde schon früh sein Interesse an improvisierter Musik geweckt. Zunächst näherte er sich diesem Genre autodidaktisch, später nahm er regelmäßig an Jazzkursen der Jeunesse musicale teil und erhielt dort wertvolle Anregungen u.a. von Sigi Busch, Christoph Lauer und Ed Kröger.

Nach dem Abitur 1979 erfolgte die Aufnahme an die Jazzabteilung der Hochschule für Musik und darstellende Kunst in Graz, der damals einzigen Ausbildungsstätte ihrer Art in Europa. Im Fach Jazzpiano waren seine Lehrer Prof. Harry Neuwirth und Rob Franken, in den Fächern Jazztheorie und Jazzkomposition Prof. Dieter Glawischnig und Peter Herbolzheimer. Mathias Weis war zudem Gaststudent bei Prof. Dr. Alfons M. Dauer am Lehrstuhl für Afro-Amerikanistik und bei Prof. Ivan Eröd und Prof. Andrej Dobrowolski an der Abteilung für Komposition.

Im Anschluss an seine Jazzausbildung studierte Mathias Weis zunächst an der Expositur Oberschützen der Grazer Musikhochschule das Fach Klavier bei Prof. Eugen Jakab, bevor er 1983 für das Studium der Schulmusik an die Hochschule für Musik Würzburg wechselte. Entscheidend musikalisch geprägt wurde Mathias Weis von seinem Lehrer im Hauptfach Klavier, Prof. Norman Shetler. Von ihm erhielt er wichtige Impulse im Bereich der Liedbegleitung.

Nach dem Staatsexamen war Mathias Weis als freiberuflicher Pianist, Keyboarder und Arrangeur in den Bereichen Jazz, Rock, Pop und Crossover tätig. Konzerttourneen, Fernsehauftritte, Rundfunkaufnahmen u.a. mit Maria Joao, Gary Brooker (Procol Harum), Bobby Kimball (Toto), Jon Lord (Deep Purple), Pete York, Geoff Whitehorn, Johnny Logan und Joan Orleans, den Prager Philharmonikern und den Nürnberger Sinfonikern. Mathias Weis schrieb Orchesterarrangements für die Heidelberger Philharmoniker, das Sinfonieorchester des SWR und das Radio-Sinfonieorchester Brünn. Engagements hatte er am Opernhaus Graz, am Mainfranken Theater Würzburg und am Landestheater Coburg.

Mathias Weis ist seit 1990 Lehrbeauftragter an der Hochschule für Musik Würzburg. Im September 1992 übernahm er die Leitung der Musikschule Gemünden am Main. Von 1997 bis 2001 war er im Verband Bayerischer Sing- und Musikschulen als Mitglied des erweiterten Vorstands zuständig für den Regierungsbezirk Unterfranken. Für das Wintersemester 2006/07 übernahm er an der Hochschule für Musik Freiburg im Breisgau eine Vertretungsprofessur im Fach Schulpraktisches Klavierspiel.